Covid-19 elleni védőoltásokról

Az alábbi linkre kattintva egy szemléletes viedóból megérthetjük a védőoltások működését:

Videó itt!

Vakcinakörkép


Dr. Onozó Beáta, alapellátó gyermekorvos
2021. január 10.


Egy évvel az új típusú koronavírus megjelenése után a világ készen áll a járvány legyőzésére,
elindultak a védőoltások hazánkban is és számos vakcina áll közvetlenül engedélyeztetés előtt.
Szinte kapkodjuk a fejünket, hogy melyik cég, melyik típusú vakcinája éppen hol tart és mit
várhatunk tőle. Ez a hihetetlen gyorsaság sokakban a szkepticizmust erősíti, hiszen korábban azt
láttuk, hogy egy-egy védőoltás kifejlesztése hosszú éveket vett igénybe.
A hagyományos vakcina fejlesztési eljárások valóban általában 10-15 évig tartanak: a preklinikai
fázist - ahol magát a kórokozót és az általa kiváltott immunológiai hatásokat térképezik fel a
kutató laboratóriumokban - követik az állatkísérletek, majd a humán vizsgálatok.
A fázis 1. vizsgálatban kisszámú önkéntesen figyelik meg a vakcina által kiváltott hatásokat, oltási
reakciókat. A fázis 2. vizsgálatban már több száz személyen tesztelik a védőoltást, a leggyakoribb
mellékhatások, az immunogenitási kérdések és a dózisbeállítás is ekkor történik. A fázis 3.
vizsgálatban több ezer, tízezer különböző életkorú önkéntes oltása alapján vizsgálják a
hatékonyságot, biztonságosságot. Ezek a fázisok mind szükségesek a forgalombahozatali
engedély megszerzéséhezhez.
A COVID-19 vakcina kifejlesztésének példátlan gyorsaságát számos tényező együttesen tette
lehetővé:
- Új, harmadik generációs vakcinafejlesztési platformokat használnak, amely nem igényli a
vírus szaporítását, elég a tüskefehérje genetikai kódját i smerni és gyorsan ki lehet
fejleszteni egy vakcinát, pl. mRNS, adenovírus vakcina.
- Előzetes eredmények: korábbi járványokat okozó koronavírusokkal (MERS és
SARS-CoV vakcinák), amik már nem jutottak el klinikai vizsgálatokig, mert a járványok
visszaszorultak - de ismerték a vírust, tudták milyen állatkísérleteket kell végezni, a jelenlegi
preklinikai vizsgálatokat csak az új vírus sajátosságaihoz kellett igazítani.
- Példátlan összefogás keretében a kutatási eredményeket a zonnal publikálták és
megosztották.
- Hasonló összefogás keretében összpontosították az anyagi forrásokat (országok, cégek,
nemzetközi szervezetek).
- Különböző kutatási fázisok összevonása a fázis 3. vizsgálatok indítása a fázis 1. és 2.
vizsgálatok előzetes eredményei alapján.
- Engedélyezés a fázis 3. vizsgálat előzetes adatai alapján.
- A gyorsított engedélyezési eljárás: a gyártók folyamatosan adják be az eredményeiket és az
EMA/FDA folyamatosan értékeli azokat.
- A gyártási kapacitás párhuzamos méretnövelése.
A tüskefehérje szerepe
A vakcinafejlesztés során függetlenül attól, hogy hagyományos vagy innovatív technológia alapján
történik a fejlesztés, az immunitás felépítésének legfontosabb célstruktúrája a vírus tüskefehérjéje
(spike protein). A tüskefehérje egy fontos alkotórésze a koronavírusnak, mert ez biztosítja az
ACE-2 receptorokon keresztül a kapcsolódást és bejutást a sejtekbe. A tüskefehérje ellen
termelődött antitestek jól korrelálnak a protektivitással
Forrás: https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2020/ra/d0ra04795c )

Különböző vakcinafejlesztési platformok
Forrás: https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y
A vakcinafejlesztési platformok részben hagyományos vakcinafejlesztésen alapulnak, mint az
inaktivált teljes vírus vakcinák és az élő, attenuált vakcinák (ez utóbbiból mindösszesen egy van
fázis 1. vizsgálatban). Újabb, de még mindig a hagyományoshoz közelítő technológia a tisztított,
rekombináns antigén alkalmazása, vagy a vírus-szerű partikulumok (VLP) alkalmazása.
Az innovatív technológiákat a vírus genetikai szekvenciáinak ismeretében alkalmazott RNS vagy
DNS technológiák és a vírus-vektor technológiák jelentik.
Az innovatív, RNS és DNS technológiákon alapuló platformok nagy előnye az, hogy sokkal
gyorsabban és olcsóbban előállíthatók, mint a hagyományos technológiával készülő vakcinák.
Másrészt, mivel a vírus genetikai szekvenciájának ismerete szükséges az előállításhoz, így a
genetikai változások, mutációk nyomon követésével lehetővé tesznek egy gyors továbbfejlesztési
folyamatot.


A nanopartikulumba csomagolt mRNS technológia
Az mRNS technológia lényege, hogy a koronavírus tüskefehérjéjének genetikai információját
hírvivő RNS (mRNS) formájában juttatjuk be a szervezetbe. A lipidekből álló nanopartikulum
feladata az, hogy az egyébként instabil, sérülékeny mRNS-t megvédje a külső hatásoktól és
elősegítse a sejtbe jutást.
Az oltást követően az mRNS molekula bejutva az oltás helyszínén található antigénprezentáló
sejtekbe, a citoplazma endoplazmás retikulumában elindítja néhány órán belül a tüskefehérje
protein termelését a sejt saját enzimstruktúrájának segítségével. Az mRNS átíródások számát az
mRNS farokrészében lévő kizárólag adenin bázisokból álló poliadenin farok befolyásolja, minden
egyes átíródás után leszakad egy-egy adenin, míg végül nem marad és utána az mRNS lebomlik.
A fehérjét ezt követően az antigénprezentáló sejt bemutatja az adaptív immunrendszer számára és
elindulhat az immunválasz ugyanolyan módon, ahogy a konvencionálisan előállított vakcináknál
történik.
Az mRNS technológia során tehát az antigént az oltott szervezete saját maga termeli.
Az mRNS nem okoz genetikai átprogramozást, mert nem jut be a humán genomba. A mRNS
csak a sejtplazmáig jut el, a sejtmagba nem. Továbbá nincsenek olyan enzimjeink, amelyek a
fordított irányú átíródást, azaz az RNS-ről DNS irányú átíródást segítenék.
Karikó Katalin magyar származású kutató nevéhez fűződik az mRNS technológia kidolgozása.
Ezen technológiára alapul a Pfizer-BioNTech Comirnaty vakcinája, amelyet jelenleg
Magyarországon is alkalmazunk - erről korábbi hírlevélben már adtunk tájékoztatást.
Hasonló elven működik a Moderna vakcinája, amely 2021. január 7-én kapta meg a forgalomba
hozatali engedély. (1)
Forrás: https://www.nature.com/articles/s41541-020-0159-8

Moderna vakcináról röviden :
- 18 év felett alkalmazható,
- 2 oltásból áll
- 0-28 nap között kell alkalmazni intramuszkulárisan
- -15 és -25 fok között tárolandó.
A Pfizer vakcinához hasonlóan tartalmaz polietilénglikolt, amelynek szerepe lehet az oltást követő
allergiás reakciókban, ezért a Moderna vakcinájára anafilaxia szempontjából hasonló
kontraindikációk vonatkoznak, mint a Pfizer vakcinájára.

A német Curevac gyógyszercég szintén mRNS alapú védőoltása (CVnCoV) fázis 3. vizsgálatnál
tart, a magyar média már hírt adott ennek a vakcinának a jövőbeli magyarországi alkalmazásáról.

Vírusvektor-vakcinák
A vírusvektor-vakcinák lényege az, hogy valamilyen vírust használnak hordozó közegként a
genetikai információ bevitelére. Az Ebola vírus esetén alkalmazták ezt a technológiájú védőoltást
először. Maga a vektor lehet adenovírus vagy kanyaróvírus. A koronavírus vakcinák esetében az
emberi szervezetben nem szaporodó adenovírusokat használnak vektorként. (2)
Jelenleg 4 vakcina van fázis 3. vizsgálatban.
Az Oxford vakcinában ( AstraZeneca, ChAdOx1, AZT1222) egy nem replikálódó csimpánz
adenovírus szerepel vektorként. Azért választották a csimpánz adenovírust, mert ezzel az emberi
immunrendszer korábban még nem találkozott - tehát nincs is immunitásunk ellene -, viszont
képes bejutni a sejtekbe, de mivel nem szaporodóképes, ezért nem okoz fertőzést.
Ebben a vektorban viszik be a tüskefehérje genetikai állományát, amelyet a sejt aztán hasonlóan
az mRNS vakcinához, saját maga fog előállítani és bemutatni az immunrendszer számára.
. Forrás: Oxford University
Két dózis szükséges intramuszkuláris oltás formájában minimum 28 nap különbséggel. A vakcina
hatékonysága különböző dózisokban alkalmazva 70%-90% volt két oltást követően egy 11.000 fő
bevonásával készült klinikai vizsgálatban. (3) Az Oxford vakcinát 2020 decembere óta használják
sürgősségi okból tömegoltásként az Egyesült Királyságban. Közben további fázis 3. vizsgálatok is
folynak, önállóan, illetve kombinációban az orosz Szputnyik V. vakcinával.
Az Oxford vakcina engedélyezése nagy előrelépés lenne, mert az előző kettő, mRNS -vakcinánál
könnyebben, gyorsabban és sokkal olcsóbban lehet gyártani. Emellett általánosságban a
vektorvakcinák esetében a hagyományos hűtési eljárások bizonyos feltételekkel elegendőek
lehetnek.

További vektortechnológiával készülő vakcinák:
- Janssen (Johnson and Johnson) vektor: humán adenovírus 26, fázis 3. vizsgálatban:
1 vagy 2 dózis szükséges
- Szputnyik V. (Oroszország, Gamaljeva Intézet) Vektor: Humán adenovírus26 és humán
adenovírus5, az “orosz vakcina”. Kétféle nem replikálódó humán adenovírust használó
vakcina. Fázis 1/2. vizsgálat fejeződött be. Oroszországban sürgősségi engedélyeztetés történt.
Az előzetes fázis 3 vizsgálatok adatai alapján a vakcina 95% hatékonyságú. 2020. végén
Belorussziában, 2021. január elején Szerbiában is elkezdték az alkalmazását. Hazánkban klinikai
vizsgálat keretében tervezett az alkalmazása.
- CanSino (Tianjin, Kína): Vektor: humán adenovírus5: nem replikálódó humán adenovírust
használó vakcina: 40.000 önkéntes bevonásával fázis 3 vizsgálat zajlik, várható befejezés 2021.
február. Egyetlen vakcinadózis elegendő.

Alegység (subunit) vakcinák és vírus-szerű partikulum alapú vakcinák
A subunit vakcinák esetében a tüskefehérjét a vírus genetikai szekvenciájából állítják elő
rekombináns módon pl. rovarsejt, emlős sejt, élesztő vagy növényi sejt platformokkal termeltetik
meg. A rekombináns antigén csak adjuvánssal együtt alkalmazva váltott ki neutralizáló
immunválaszt.
Novavax – Két fázis 3. vizsgálat folyik: USA, Mexikó és UK. 2021. elejére várható előzetes
eredmény.
Medicago/ GSK – kanadai-UK fejlesztés, nem fertőzőképes, vírusszerű partikulum formájában
viszik be a rekombináns tüskeproteint, GSK adjuvánssal – Fázis 2-3. vizsgálatok folynak, előzetes
eredmények 2021 elején várhatók.
GSK/Sanofi közös vakcina -– a fázis 1-2. vizsgálatok alapján a gyártók vakcina összetételének
módosításáról döntöttek, mert az időseknél nem volt eléggé immunogén. 2021. februárban az új
vakcinával indul fázis 2b vizsgálat, a vakcina 2021. végére várható.
Jelenleg fázis 3. vizsgálatok folynak különböző korosztály bevonásával.
Ezek a védőoltások nem igényelnek különleges szállítási és tárolási körülményeket.

Inaktivált vakcina
A SARS-Cov2 vírust sejtkultúrán szaporítják (vero-sejt vagy megtermékenyített tojás), majd a
víruspartikulumokat kémiai módszerekkel inaktiválják; a szaporodóképességét elveszített vírust
tisztítják és általában alumínium tartalmú adjuvánshoz kötik. Mivel a vakcinák általában teljes
vírus tartalmaznak, immunválaszt nem csak a tüskefehérje vált ki, hanem a mátrixtok és
nukleoprotein is. Az inaktivált vakcinák főleg humorális immunválaszt váltanak ki, sejtes
immunválaszt csak korlátozott mértékben. Az immunválasz felépüléséhez általában több adagra
van szükség, a hosszú távú védettség kialakításához emlékeztető adagokra. Előnye: jól bejáratott,
“hagyományos” technológia, stabil, 2-8°C-on tárolható. Ide tartoznak a “kínai vakcinák”.

Sinovac (S inoVac, Kína) - a fázis 3. vizsgálatok még folynak, használatát Kínában ideiglenesen
engedélyezték; Törökországban az előzetes eredmények 91,25%-os hatékonyságról számolnak be
(7.000 önkéntes, szeptember 14-én kezdődött fázis 3 vizsgálat, előzetes adatok 1322 ember adatai
alapján: 29 megbetegedés, 26 a placebo csoportban; nincs jelentés súlyos mellékhatásról). Klinikai
vizsgálatok zajlanak Törökországban, Brazíliában és Indiában. Az eddig nem publikált
eredmények alapján a vakcina hatékonysága 50 % körüli volt a brazíliai vizsgálatokban. (5)
Sinopharm I (Wuhan Institute of Biologic Product, Kína) – a fázis 3. vizsgálatok még folynak,
de Kínában már ideiglenes engedélyt kapott; novemberre már 1 millió embert oltottak be 1 v. 2
adaggal.
Sinopharm II (Beijing Institute of Biologic Product, Kína) – a fázis 3 vizsgálatok előzetes
eredményei alapján a hatékonysága 79%; 2020. decemberben engedélyezték Kínában, Bahreinben
és az Egyesült Arab Emirátusokban.
Bharat Biotech ( Bharat Biotech, India) - teljes virion vakcina, 2021. január elején gyorsított
eljárással engedélyezték Indiában.
Valamennyi védőoltás kétadagos, intramuszkulárisan alkalmazandó. Bár még folynak a fázis 3.
vizsgálatok, sürgősséggel néhány országban engedélyezték. Nem igényelnek különleges szállítási
és tárolási körülményeket.
Számos egyéb fejlesztés van folyamatban, mind a beadási útvonalak, mind a technológiák
tekintetében, amelyek azonban egyelőre preklinikai vagy Fázis 1.-2. vizsgálatban vannak.
A különböző fejlesztés alatt álló védőoltások klinikai és preklinikai vizsgálatainak összefoglalása
az Egészségügyi Világszervezet oldalán hetente két alkalommal frissítve követhetők. (6)

 

Összefoglalás
Látható, hogy a vakcinafejlesztések gőzerővel folynak az egész világon. Amit ma leírunk, egy hét
múlva már elképzelhető, hogy más vizsgálati stádiumba kerül.
Nem könnyű áttekinteni, hogy hol, mikor és milyen típusú védőoltás lesz elérhető, egyet azonban
biztosan tudunk: a világ teljes lakosságának átoltásához nem elegendő egyetlen féle védőoltás.
Ugyanígy nem tudjuk azt, hogy melyik oltás lesz a befutó, melyik oltás fogja befolyásolni a
transzmissziót, melyik oltás alkalmazható a vírus mutációinak esetén és melyik biztosítja a
leghosszabb protektív hatást. Emellett nem szabad figyelmen kívül hagyni a logisztikai és tárolási
kérdéseket, valamint az alkalmazás módjával és gyakoriságával kapcsolatos ismereteket sem.
Rengeteg a nyitott kérdés, egy dolog biztos: ezt a járványt csak a védőoltások segítségével tudjuk
legyőzni!